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利他林(盐酸哌甲酯)的作用机制到底如何呢?

类别:多动症治疗

        在2014年的《中国医师药师临床用药指南第二版》中是这么描述利他林作用机制的:

        本药为哌啶衍生物,属于精神兴奋药,作用较苯丙胺弱。可兴奋中枢的多种精神性活动,促使思维敏捷或精神振作,并可解除疲乏。用于治疗注意力缺陷多动障时,能增强注意力,改进动作协调性和运动功能,提高智商。

        此外,还可对抗抑郁症。

        利他林的作用机制尚不明确,被认为是通过阻断突触前神经元对去甲肾上腺素、多巴胺和5-HT的再摄取额,以及增加这些单胺类物质释放至外神经元间隙。

        苯丙胺又称为安非他命,最初美国人用于临床是为了治疗发作性睡病,脑炎后遗症,也用作麻醉药和减肥药,而且减肥效果特别明显,所以现在仍然还有很多明星用苯丙胺减肥,但是由于长期服用成瘾性极强,已经被定义为毒品了。

        苯丙胺跟我们人体分泌的一种叫肾上腺的物质长的特别像,以至于细胞傻傻分不清楚,看见苯丙胺还以为是肾上腺素,然后请进家门做客。

苯丙胺结构式
苯丙胺结构式

        要清楚的了解利他林的作用机制,我们必须先了解几个物质,他们分别是多巴胺(简称DA)、去甲肾上腺素(简称NA)、5-羟色胺(简称5-HT)。 这三种物质,我们都称为神经递质,我们的传出神经可以传递开心,愉悦,抑郁,兴奋等信号基本靠这几种化学物质。

        一、多巴胺DA

        2000年诺贝尔医学奖的“主角”就是多巴胺,诺贝尔委员会主席彼得松在评论今届奖项时就说:“烟民,酒鬼和瘾君子统统与多巴胺数量有关,受多巴胺控制。”

        DA是一种传递兴奋及开心的信息的物质,另外,多巴胺也与各种上瘾行为有关。

        有人吃甜食成瘾,有人沉迷赌博无法自拔,有人贪杯直到酒精中毒,有人迷恋性爱欢愉……所有这些行为都和多巴胺有关联。

        多巴胺如此重要,不仅仅只是因为它能让人开心而已,多巴胺还与人体的运动有非常密切的关系,目前主流学说认为,大脑中多巴胺缺失是导致帕金森的主要原因,所以目前治疗帕金森症的药物都是给人体“补充”多巴胺的。

        常见帕金森药物包括左旋多巴,卡比多巴,司来吉兰,这三种药经常合用,可以减少不良反应,增加临床疗效。

        左旋多巴进入人体后会变成多巴胺,但是左旋多巴很难进入大脑中枢,只有1%作用能进入中枢,所以单独使用发挥的作用很有限,这时候需要卡比多巴的帮助,让更多的左旋多巴进入中枢再转变为DA,还能减轻它的副作用。

        司来吉兰单独使用,临床症状改善明显,需要和左旋多巴合用。 很多人可能会问,那么正常人也吃这些药,会有什么效果呢?是不是会增加开心、愉悦的心情,是不是会让人兴奋呢?

        带着这个问题,我们来看一张图片:


        其实人类中枢存在4条多巴胺通路:

        (1)黑质-纹状体通路:黑质分泌多巴胺,由纹状体释放,是椎体外系运功功能的高级中速,这条路径关系到我们的运动,也是药物治疗帕金森症的基础,药物主要都是补充纹状体中的DA含量,所以让人兴奋的作用很弱。

        (2)中脑-边缘通路: 主要调控情绪反应。
 
        (3)中脑-皮层通路: 主要参与认知、思维、感觉、理解和推理能力的调控。

        中脑-边缘通路和中脑-皮层通路的两个路径,多巴胺在腹侧被盖区产生,并且在伏隔核和前额叶皮质中释放,我们的情绪、思维,开心跟这两条通路有关。

        (4)结节-漏斗通路: 主要调控垂体激素的分泌,如抑制催乳素的分泌、促进肾上腺皮质激素和生长激素的分泌。

        说回我们的主角利他林,它和苯丙胺的作用机制则跟治疗帕金森药物不同,他们作用于中脑-边缘通路和中脑-皮层通路,促进多巴胺DA释放,维持开心,愉悦的感觉。这也解释了为什么利他林能让人兴奋、开心,而左旋多巴则没有。

        凡是过犹不及,如果促进DA释放的苯丙胺中毒患者,会呈现精神分裂症,利他林由于作用比苯丙胺弱了很多,不会出现精神分裂症。

        二、去甲肾上腺素NA

        去甲肾上腺素临床主要用于升高血压,用于治疗感染中毒性休克及过敏性休克,大家看电视,很多急诊病人抢救的时候,都要用到这个药,不同于别的药物,NA的临床正面意义更大。

        同时,去甲肾上腺素(NA)功能的失调和抑郁症关系非常密切,去甲肾上腺素(NA)功能亢进时,表现为狂躁;去甲肾上腺素(NA)功能低下时,表现为抑郁症。

        但是我们不能指望像急诊抢救那样,靠注射去甲肾上腺素来治疗抑郁症,因为NA作用短暂,仅有几分钟而已,很快就会被分解掉。

        临床上,我们使用去甲肾上腺素再摄取抑制剂,让NA浓度增加,治疗抑郁症,常用的药物有文拉法辛胶囊、地昔帕明、马普替林,文拉法辛由于安全性比较高,作为一个非处方药在销售,抑郁症患者可以实体药店或者网上药店任意购买。

        利他林并不是一个治疗抑郁症的常规药物,但是由于它也能增加NA浓度,故可以对抗抑郁症,改善患者情绪低下的症状。

        三、5-羟色胺(5-HT)

        5-羟色胺是一种能产生愉悦情绪的信使,几乎影响到大脑活动的每一个方面:从调节情绪、精力、记忆力到塑造人生观。

        5-羟色胺不仅仅可以治疗抑郁,还能治疗早泄。

        利他林也是一种可以延长和增加5-HT的作用的药物,从而改善ADHD患者情绪低下的原因。 如何只是希望改善抑郁的情绪,可以选择常规的抗抑郁药物,常用的药物就是选择性的5-HT再摄取抑制剂,他们能延长和增加5-HT的作用,从而治疗抑郁症。

        常用的抗抑郁症药物有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林,除了治疗抑郁症,对强迫症、贪食症、社交恐惧症和神经性厌食症都有疗效。

        此外,5-HT再摄取抑制剂不仅可以治疗抑郁,还能治疗早泄,早泄形成的原因就是中枢中5-HT浓度过低导致的,所以临床上使用的达泊西汀也是一种5-HT再摄取抑制剂,用来增加5-HT浓度从而达到治疗早泄。

        很多人就有疑问了,既然都是选择性的5-HT再摄取抑制剂,为什么常规的抑郁药物氟西汀、帕罗西汀、舍曲林没有被批准用于治疗早泄呢,或者说为什么达泊西汀(必利劲)没有被批准治疗抑郁症呢?

        帕罗西汀(乐友)每粒价格在4-6元,而舍曲林则更便宜了,国产舍曲林最低价格也就是每粒在1-2元左右。而国产必利劲每粒价格在80元左右,即使印度生产的必利劲价格也在18元左右,中间的差价不言而喻,这笔经济账我相信是很多患者最在意的地方了,也是最纠结的地方,下面我们就来好好分析一下。

        1. 起效时间

        治疗早泄,我们希望它能即时起效,因为春宵一刻值千金,谁也不希望今天吃了明天才有效果。

        帕罗西汀治疗早泄,需要满足以下要求:每日口服2-3次,每次50mg,连续服用4-6周,射精潜伏时间可延长到6分钟,但部分患者出现症状反复,需要延长用药时间。

        根据以上数据说明:

        1.1、帕罗西汀不满足早泄患者的需要时给药要求;

        1.2、帕罗西汀起效较慢,需要连续每日按照50mg给药,且容易诱发一系列不良反应例如,勃起功能障碍(ED)、性欲减退、撤药综合征等,这样容易诱发新的疾病;

        1.3、帕罗西汀的清除半衰期长,清除时间长达24小时,存在一定的蓄积风险。所以早泄的患者不建议使用帕罗西汀,并且站在患者经济的角度来看,每日多次50mg服用帕罗西汀,经济上对比必利劲需要时服药其实也比较昂贵。

        必利劲在治疗早泄上有什么优势呢?

        1.必利劲在服用1.5-2小时后即可起效,达到延时射精的效果;2.首次服用有效,且能显著延长射精潜伏时间;3.长期需时服用达泊西汀30mg和60mg对早泄患者具有良好的安全性和耐受性,且消除过程迅速,基本上不引起药物蓄积。

        2. 副作用

        副作用的大小也是衡量一个药物非常重要的指标,我们看一下达泊西汀和舍曲林的比较。

        有临床研究显示,舍曲林用于治疗早泄时,效果和达泊西汀接近,可是舍曲林头晕、恶心、头痛及腹泻的发生率稍高于盐酸达泊西汀组但差异不具显著性,但舍曲林疲劳、嗜睡以及口干的发生率显著高于盐酸达泊西汀组(P<0.05)。

        结论:从安全性上来说,按需口服盐酸达泊西汀治疗早泄比舍曲林好。

        通过以上两点的比较大家应该清楚,为什么临床上选择达泊西汀(必利劲)治疗早泄,而不是选择常规抑郁症药物了。

        同样,没有选择用达泊西汀治疗抑郁症,是因为抑郁症患者需要的是长效、副作用更小的药物,比如氟西汀半衰期可以达到7-9日,达泊西汀的终末半衰期大约为19小时。

        无论是治疗ADHD,还是对抗抑郁症,盐酸哌甲酯(无论是利他林还是专注达)起作用的关键都是对于这三种神经递质的作用,提高中枢神经中多巴胺、去甲肾上腺素和5-HT的浓度,从而改善ADHD的症状。

        虽然盐酸哌甲酯可以对抗抑郁症,但是抑郁症药物并不能治疗ADHD,这是目前临床比较无奈的地方,盐酸哌甲酯对于ADHD的作用无可替代!
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