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儿童多动症分子遗传学研究

类别:儿童多动症

    儿童多动综合征又称注意缺陷多动障碍(attention deficit-hyperactivity disorder,ADHD)它是指发生于儿童时期"表现为与其同龄儿童相比以长时间持续的、明显的注意力不集中和活动过度为主要特征的一组行为障碍,常伴有学习困难或品行障碍,患儿在家庭和学校的有关功能受损。ADHD患儿长期未愈可造成成人后教育水平低、反社会障碍和药物滥用等不良后果。本症以男孩为多见,起病年龄以5-8岁占多数。儿童多动症的病因至今未明,它可能与多种因素相关,由遗传和环境等因素共同造成。以前有研究发现,单卵双生子发病率明显高于双卵双生子,家系研究和流行病学资料也支持遗传因素在ADHD发病中确实起一定的作用,这说明ADHD的病因至少部分与基因相关。随着分子遗传学技术的发展,近年来对ADHD的多个候选基因进行了探讨,现综述如下:
 
 
ADHD与5-羟色胺系统的关系
 
    5-羟色胺(5-hydro xytoyptamine,5-HT)系统异常是解释ADHD病因的主要神经生化假说之一。有资料表明,治疗多动症老鼠的效果如何,主要依赖于5-羟色胺神经递质的水平。5-HT2a受体主要分布于额叶皮质,而额叶皮质是与认知功能密切相关的区域,这提示5-HT2a受体的变化可能是ADHD的病因之一。又有假说认为,ADHD易感性的个体差异与个体脑中5-HT2a受体功能和表达水平的不同有关,而5-HT2a受体功能及表达水平的不同是由5-HT2a受体基因的多态性决定。因此,在基因水平研究ADHD与5-HT2a受体基因多态性的关系也是十分必要的。Quist JF等研究了115个核心家系中143例患儿的5-HT2a受体基因的His452Tyr多态及T102c多态,通过传递不平衡试验评估这两种多态与ADHD的相关性,结果发现,452Tyr等位基因优先传递给ADHD患儿,T102C多态未见显著差异。5-HT转运体(5-hydroxytyptamine transporter,5-HTT)多分布于中枢神经系统的突触前膜,它在突触间隙5-HT的回收过程中起重要作用。5-HTT基因定位于17q11-12,目前发现5-HTT基因有4种多态性,其中有启动子区域上SLC6A4多态性,该多态性有2个等位基因,即S和L等位基因,该多态性可影响所表达的5-HTT蛋白的功能。Seeger G等研究发现活动过度及伴有控制障碍的患儿组L/L的基因型频率显著高于L/S 及S/S的基因型(p=0.021);不伴有控制障碍的活动过度的患儿也明显优先表达L/L基因型(p=0.0092),这些说明活动过度障碍与5-HTT基因有关。Retz W等进一步证实了此关联。
 
 
ADHD与多巴胺系统基因的关系
 
    有研究表明,多动症患儿尿中多巴胺代谢产物高草香酸含量低于正常儿童,而服用一些促进多巴胺释放的药物能够引起ADHD的发病,这些都说明多巴胺系统的功能改变在ADHD的病因中发挥着一定的作用。多巴胺转运体(dopamine transporter,DAT)能够中止突触末端神经传递,编码人类DAT的基因(DAT1基因)定位于5p15.3,其3'末端非编码区上有一个40bp大小的片段,在不同个体可出现不同倍数的重复,从而形成可变数目串联重复序列(varcakle number of tandem,VNTR)多态性,该多态性可改变DAT的功能与表达,进而可影响疾病的易感性,Cook检测57例ADHD 患儿及其父母的DAT1基因3'末端VNTR多态性,用基于单体型的相对风险方法研究发现,ADHD的易感性与DAT1基因3'端可变数目串联重复序列多态性的一个长480bp的等位基因显著关联。Gill M等研究了49例该病患儿,证实了两者存在着显著的关联。但是,Todd RD等通过双生子研究,用传递不平衡检验方法却未能发现可变数目串联重复序列等位基因与ADHD任何亚型有关。
 
    动物模型研究发现,D3受体参与调节多巴胺能系统对行为和运动的控制。D3受体基因定位于3p13.3,它包含6个外显子和5个内含子,目前发现D3受体基因有5种多态性,常见的有MSC1多态性和MSPI多态性,MSC1多态性可使D3受体蛋白N端第9氨基酸由Ser替代Gly,该替代可以调节细胞膜上D3受体蛋白的整合,改变蛋白在膜上的嵌入方式,从而影响蛋白的结构和功能,继而影响疾病的易感性。MSPI多态性位于第5内含子内。Barr CL等研究了100个核心家系,检测这两种多态的等位基因在患儿及正常儿童中传递的差别,结果两种多态的等位基因在患儿组均未有显著的传递倾向,这说明D3基因可能与ADHD的发病没有关系。
 
    D4基因定位于11p15.5,它包含5个外显子和4个内含子。此基因极具多态性,目前共发现3种静息受体基因的第3外显子上的48bp重复序列多态性,该序列编码D4受体第3胞内环上的16个氨基酸序列,此序列可出现2-8、10的重复,该基因多态性共有8种等位基因。Swanson J等研究发现,ADHD 患儿的VNTR多态的7次重复等位基因频率及含有7次重复等位基因的基因型频率都明显高于对照组,同胞中含有7次重复等位基因的患儿明显比不含有7次重复等位基因的患儿注意力涣散。同样,Auerbach JG等也研究发现该多态的7 次重复等位基因与ADHD的发病相关,但Todd RD等却排除了7次重复等位基因与ADHD有关,而发现3次重复等位基因与ADHD的发病有密切的关联。
 
 
ADHD与儿茶酚胺系统的关系
 
    儿茶酚胺(catecholamine,CA)包括多巴胺(dopamine,DA)和去甲肾上腺素(norepinephrine,NE),DA由酪氨酸通过酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)生物合成而来,进而通过DA-β-羟化酶合成NE。DA可通过儿茶酚胺氧化甲基转移酶(catechol-omethyl transferase,COMT)和单胺氧化酶(monoamine oxedase,MAO)降解为3-甲氧基4-羟基苯乙酸(homovanillic acid,HVA)及3,4-二羟基苯乙酸(3,4-dihydroxy-phenylacetic,DOPAC),NE通过COMT和MAO降解为3-甲氧基4-羟基苯乙二醇。有资料表明,ADHD的发病与DA和NE的代谢紊乱有关,所以COMT及MAO的活性和功能的改变可影响ADHD的易感性。Jiang S等研究了82个核心家系,用TDT方法来评估ADHD 与MAO 及MAOB的VNTR多态的关系,结果发现MAOA基因VNTR多态性与ADHD显著关联,而MAOB基因的VNTR多态与ADHD无关。COMT 基因定位于22q11,该基因的一个功能性多态位于第158个密码子,此密码子的突变可导致COMT活性改变。Barr CL等研究了77个核心家系的COMT的多态性,用TDT分析未能发现ADHD的发病与该多态有关联。
 
 
ADHD与免疫系统基因的关系
 
    主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)包括一系列调节和控制免疫系统功能的基因,如C4B基因及其扩展的单体型等。C4B基因的一个功能性等位基因编码的产物可参与清除体内诸如病毒和细菌之类的病原体(另一个无效基因无表达功能,不编码产物。Warren RP等研究发现,ADHD患儿中,C4B无效基因频率、C4B扩展的单体基因B44-C30-Dr4基因的频率均显著增高,说明MHC与ADHD的病因学相关。
 
    在C4B基因附近有一个HLA-DRβ1基因,该基因也参与调节和控制免疫系统功能。Odell JD等研究发现,31例患儿中约55%同时携带有C4B基因的无效等位基因和DRβ1基因,而正常人群中只有8%以上资料说明,与免疫系统相关的基因可能与其易感性相关。
 
    总之,对ADHD候选基因的研究众多,目前发现与ADHD 相关联的基因主要有5-HTT基因SLC6A4多态性、DAT1基因VNTR多态性、DRD4基因3'VNTR多态、MAOA基因、MHC中的C4B无效基因及HLA-DRβ1基因等,这些阳性结果足以说明ADHD的发病有明显的遗传物质基础,这对将来进一步克隆ADHD的致病基因,研制更有效的治疗药物,以及探索基因治疗的策略都有重要的意义。
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